Tarea 2.2 Paradigma científico

Los experimentos de búsqueda de dosis tienen como objetivo estimar la dosis cuya probabilidad de resultar tóxica sea Γ. Sin pérdida de generalidad, empleamos el lenguaje de la Fase I de los ensayos clínicos. Esta fase tiene como propósito establecer una dosis máxima tolerada (DMT), es decir, aquella dosis que, cause toxicidad únicamente en un porcentaje concreto de pacientes y, por lo tanto, no resulte inaceptablemente peligrosa y pueda ser utilizada en fases posteriores del ensayo.

Paradigma actual en la búsqueda de la dosis objetivo

Existen dos enfoques principales para aproximar la dosis objetivo en ensayos de Fase I:

• Aproximación paramétrica:

n este enfoque, se modela la toxicidad mediante la siguiente función:

                                        F(x∣θ)=P(Toxicidad∣Dosis=x, Parámetros=θ)

Usualmente, F(x | θ) se define mediante una función logística, aunque puede utilizarse cualquier otra función creciente y definida en (0,1).

A partir de esta función, se puede calcular la matriz de información de Fisher, la cual es la inversa de la matriz de varianzas y covarianzas de los parámetros estimados a partir del método de máxima verosimilitud (MLE). Esta matriz es dependiente de ξ, que representa el diseño experimental empleado. En este contexto, un diseño experimental ξ describe la estrategia con la que se asignan las dosis a los pacientes. 

Usando la matriz de información de Fisher y aplicando criterios de optimización estadística, se puede determinar el diseño que minimiza la varianza de los parámetros estimados y, en consecuencia, mejora la precisión de la estimación de la dosis objetivo.

• Aproximación no paramétrica:

Las aproximaciones no paramétricas se basan en reglas definidas a partir de las respuestas observadas en los pacientes. Uno de los métodos más utilizados en farmacología es el método "3+3", el cual sigue las siguientes reglas:

• Se parte de un conjunto de dosis X₀ = {d₁, d₂, ..., dₙ}, que son las dosis que se van a suministrar.
• Se administra una dosis inicial a tres pacientes. En base a las respuestas de estos tres pacientes se decide la dosis a suministrar a los siguientes:
• Si 0 pacientes presentan toxicidad: Se incrementa la dosis.
• Si 1 paciente presenta toxicidad: Se mantiene la dosis.
• Si 2 o más pacientes presentan toxicidad: Se reduce la dosis.

Este tipo de diseño puede analizarse en un marco estocástico, generalmente modelado mediante procesos de Márkov o procesos semi-Markovianos, lo que permite estudiar la dinámica de la asignación de dosis en función de la toxicidad observada.